Исторические аспекты изучения ЛАГ
1. Эпоха загадок аутопсии
1891
1891
Описание Эрнстом фон Ромбергом «склероза легочных сосудов неизвестной этиологии»1
Немецкий врач Эрнст фон Ромберг описал данные патологоанатомического исследования тела 24-летнего мужчины, в последние годы жизни страдавшего тяжелой одышкой и цианозом. На вскрытии он обнаружил утолщение стенок легочных артерий и гипертрофию правого желудочка, но не смог найти первопричины этих изменений и охарактеризовал их как “склероз легочных сосудов” неизвестной этиологии.
1901
1901
Абель Айерза, профессор медицины в Университете Буэнос-Айреса в Аргентине, описал 38-летнего пациента с хроническим влажным кашлем, одышкой в покое, полицитемией и признаками правожелудочковой недостаточности. При поступлении у мужчины отмечался настолько выраженный цианоз, что Айерза назвал новый синдром «cardíaco negro» («черная болезнь сердца»). Пациент умер через 24 дня после поступления в стационар. На вскрытии, наряду с утолщением стенки правого желудочка и дилатацией правого предсердия, определялись гиперплазия медии и интимы легочных артерий с тромбами, обтурирующими просвет.2 Сегодня можно предположить, что у пациента Айерзы имелась легочная гипертензия, связанная с хронической болезнью легких и, возможно, повторными тромбоэмболиями.1
1913
1913
Ученик Айерзы, доктор Арриллага, описал группу пациентов со сходной клинико-анатомической картиной и назвал новый синдром болезнью Айерзы в честь своего учителя. Размышляя о возможной этиологии болезни, он связал ее с сифилитическим поражением артерий малого круга.2 Такое представление о природе «склероза легочных сосудов» сохранялось в течение двух десятилетий.3
1935
1935
Британский врач Оскар Бреннер, изучив более ста протоколов аутопсий, в которых описывались тяжелые изменения сосудов легких, опроверг «сифилитическую гипотезу». Он пришел к выводу, что болезнь включает в себя клинически и морфологически различные варианты, при этом во всех случаях в основе легочной гипертензии лежит патология мелких артерий и артериол малого круга. На тот момент Бреннер не видел причинно-следственной связи между сосудистой патологией и увеличением правых камер сердца, считая и то, и другое результатом воздействия одного неизвестного фактора.3
После публикации Бреннера в литературу широко вошел термин «легочная гипертензия» как более широкое понятие, чем болезнь Айерзы.1
После публикации Бреннера в литературу широко вошел термин «легочная гипертензия» как более широкое понятие, чем болезнь Айерзы.1
2. Эпоха гемодинамики
1929
1929
Применение катетеризации для оценки легочной гемодинамики стало «революцией в физиологии», изменившей подходы к прижизненной оценке состояния малого круга кровообращения и терапии легочной гипертензии.4
Немецкий хирург-стажер Вернер Форсман, вдохновленный данными об успешной катетеризации сердца у лошадей, предложил опробовать этот метод в клинике. Получив категорический запрет на исследования у людей, Форсман с помощью ассистента ввел мочевой катетер самому себе в латеральную подкожную вену руки. Позже Форсман писал: «Во время проведения катетера я чувствовал легкое чувство жжения от его скольжения вдоль венозной стенки, подобное тому, что возникает при внутривенном введении хлорида кальция». Рентгенографическое исследование подтвердило, что катетер был проведен до правого предсердия.5
Чтобы продемонстрировать безопасность процедуры, Форсман в присутствии коллег поднимался и спускался по лестнице с введенным катетером. И все же его эксперимент был признан опасным и категорически отвергнут медицинским сообществом.4
Немецкий хирург-стажер Вернер Форсман, вдохновленный данными об успешной катетеризации сердца у лошадей, предложил опробовать этот метод в клинике. Получив категорический запрет на исследования у людей, Форсман с помощью ассистента ввел мочевой катетер самому себе в латеральную подкожную вену руки. Позже Форсман писал: «Во время проведения катетера я чувствовал легкое чувство жжения от его скольжения вдоль венозной стенки, подобное тому, что возникает при внутривенном введении хлорида кальция». Рентгенографическое исследование подтвердило, что катетер был проведен до правого предсердия.5
Чтобы продемонстрировать безопасность процедуры, Форсман в присутствии коллег поднимался и спускался по лестнице с введенным катетером. И все же его эксперимент был признан опасным и категорически отвергнут медицинским сообществом.4
1940–50 -е
1940–50 -е
Эксперименты Форсмана, отвергнутые в Германии, были с интересом восприняты в Европе и обеих Америках.4 Пионерами нового метода стали не кардиологи, а пульмонологи – американцы Андре Курнан и Дикинсон Ричардс. Их целью было получение смешанной венозной крови для расчета сердечного выброса методом Фика. Кроме того, они впервые присоединили к катетеру манометр Гамильтона для измерения давления в правых камерах сердца и легочной артерии. В 1945 году Курнан и Ричардс описали более 260 успешно выполненных процедур. В 1956 году ученые получили Нобелевскую премию за внедрение катетеризации правых отделов сердца в клиническую практику. Треть вознаграждения они передали Вернеру Форсману в знак признания его вклада.1
1951
1951
Первый опыт специфической терапии легочной гипертензии6
В 1951 году Дрездейл, Мичтом и Шульц опубликовали результаты исследования вазодилататора толазолина, который успешно облегчал симптомы легочной гипертензии у их пациентов.
1956–1958
1956–1958
Пол Вуд: гемодинамические критерии легочной гипертензии7
Британский кардиолог Пол Вуд предложил гемодинамические критерии легочной гипертензии и дал краткое описание патофизиологических механизмов, ее вызывающих. Вуд выделял пять типов легочной гипертензии: пассивный, гиперкинетический, обструктивный, облитерирующий и вазоконстрикторный. Сочетание разных вариантов давало полигенный, то есть смешанный тип.7 В этот период в практику вошло понятие «первичной легочной гипертензии».4
3. Эпоха консолидации научных данных
1965-1968
1965-1968
«Аминорексовая эпидемия» как толчок к изучению легочной гипертензии4
Резкое увеличение заболеваемости легочной гипертензией было отмечено после начала безрецептурных продаж аминорекса фумарата – препарата для подавления аппетита и снижения веса. Препарат появился в аптеках Швейцарии, Германии и Австрии в ноябре 1965 и был изъят из оборота в октябре 1968 года. Было установлено, что аминорекса фумарат высвобождает норадреналин из нервных окончаний, что приводит к повышению концентрации серотонина и стимуляции роста гладкомышечных клеток легочной артерии, формированию плексогенной легочной артериопатии и легочной гипертензии.
«Аминорексовая эпидемия» дала толчок к изучению патогенеза ЛАГ и генетической предрасположенности.4
«Аминорексовая эпидемия» дала толчок к изучению патогенеза ЛАГ и генетической предрасположенности.4
1973
1973
Первая глобальная конференция8
После завершения «аминорексовой эпидемии» Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) созвала в Женеве экспертов различных специальностей, чтобы объединить накопленные данные о “первичной легочной гипертензии” и стандартизовать терминологию.
Авторы 45-страничного отчета не смогли дать точного гемодинамического определения легочной гипертензии, но сформулировали три важных положения:
Авторы 45-страничного отчета не смогли дать точного гемодинамического определения легочной гипертензии, но сформулировали три важных положения:
- Необходимо точное измерение давления в правых отделах сердца путем катетеризации;
- Среднее давление в легочной артерии мало зависит от возраста и не превышает 20 мм.рт.ст. у здоровых людей;
- Если среднее давление в легочной артерии превышает 25 мм.рт.ст., можно с уверенностью говорить о легочной гипертензии.
Эксперты предложили создать всемирный регистр больных редким заболеванием, но эта идея так и не была никогда реализована.
1990-е
1990-е
Повторение «эпидемии» легочной гипертензии, связанной с анорексигенами4
Как трагическая иллюстрация неспособности извлекать уроки из горького опыта, в конце 1990-х годов в Европе и США произошла вторая вспышка легочной гипертензии. Несмотря на решительный протест известных экспертов в области ЛАГ, в апреле 1996 года были одобрены к применению два новых препарата для лечения ожирения – дексфенфлорамин и фентермин/фенфлорамин («Фен/Фен»). После начала продаж международная группа по изучению легочной гипертензии зарегистрировала 23-кратный подъем заболеваемости ЛАГ среди лиц, применявших эти препараты более 3 месяцев. Оба препарата были изъяты из аптек в сентябре 1997, но новые случаи ЛАГ продолжали выявляться еще несколько лет после прекращения их применения.
1981-1987
1981-1987
Первый регистр4
В 1981 году был создан первый Национальный регистр «первичной легочной гипертензии» под патронажем Национального института сердца США, материалы которого легли в основу изучения эпидемиологии и патогенеза данного заболевания. На момент закрытия регистра он включал клинические и патофизиологические данные более чем 200 пациентов. Важными итогами работы регистра стали стандартизация диагностических критериев, стимуляция интереса к изучению эффекта легочных вазодилататоров и объединение экспертов из разных центров для участия в совместных исследованиях.
4. Путь вперед
1981
1981
Первая трансплантация легких9
Норман Шамуэй, Джон Уоллворк и Брюс Рейц, врачи из Стэнфордского университета, провели первую трансплантацию сердца и легких в качестве хирургического вмешательства при легочной артериальной гипертензии.
1995
1995
Регистрация первого ЛАГ-специфического препарата10
Эпопростенол стал первым препаратом, одобренным Управлением по контролю за продуктами и лекарственными средствами США (FDA) для лечения легочной артериальной гипертензии.
1998
1998
Первый согласительный документ по легочной гипертензии11
Ровно через 25 лет после первой встречи в Женеве ВОЗ провела вторую встречу экспертов по легочной гипертензии в Эвиане, Франция. Была одобрена классификация легочной гипертензии, включающая пять классов, и опубликован первый согласительный документ, посвященный аспектам диагностики и лечения ЛАГ, состоявший из 27 страниц.
2004
2004
Первые клинические рекомендации12
К 2004 году была сформирована рабочая группа в Европейском обществе кардиологов и вышли первые рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертензии. Ранее, на 3-ем Всемирном Симпозиуме по легочной гипертензии (Венеция, 2003) было предложено отказаться от термина «первичная легочная гипертензия» в силу его неоднозначного толкования и использовать термин «идиопатическая легочная гипертензия» для случаев заболевания, не имеющих очевидной связи с другой патологией.4
Заключение
За последние 30 лет благодаря уточнению некоторых молекулярных механизмов развития легочной гипертензии были разработаны и внедрены 12 препаратов для лечения ЛАГ, что кардинально улучшило прогноз пациентов.
Уже сегодня ведутся клинические исследования новых классов лекарственных средств, модифицирующих болезнь, что помогает всем нам оптимистично смотреть в будущее, продолжая работать с этой сложной категорией пациентов.
Литература
1. Hewes J.L. et al., Pulmonary Circulation 2020; 10(1) 1–26.
2. Mazzei J.A., Mazzei M.E. Eur Respir Rev 2011; 20: 122, 220–221.
3. Fishman A.P. JACC; 2004; 43; 12; 2S–4S.
4. Fishman AP. Historical Perspective: A Century of Primary (Idiopathic) Pulmonary Hypertension. In: Rubin LJ, Rich S, editors. Primary pulmonary hypertension, 1st ed. New York: Marcel Decker; 1997. pp. 1–17.
5. Meyer J.A. (Ann Thorac Surg; 1990;49:497-499.
6. Dresdale DT, Michtom RJ, Schultz M. Bull NY Acad Med. 1954; 30(3): 195.
7. Wood P. Br Heart J. 1958; 20: 557-570.
8. Kovacs G., Olschewski H. Breathe; 2021; 17: 210076.
9. George MP, Champion HC, Pilewski JM. Lung transplantation for pulmonary hypertension. Pulmonary Circulation. 2011;1(2):182.
10. Pulmonary arterial hypertension. FDA Approved Drugs | CenterWatch. https://med.stanford.edu/wallcenter/patient-resources/fda.html#:~:text=Epoprostenol%20(Flolan),the%20treatment%20of%20pulmonary%20hypertension. Accessed March 18, 2023.
11. Rich, S. Editor. Primary pulmonary hypertension: Executive summary from the World Symposium on primary pulmonary hypertension-1998-Evian-France. http://www.wsphassociation.org/wp-content/uploads/2019/04/Primary-Pulmonary-Hypertension-Evian-1998.pdf Accessed March 18, 2022.
12. Galiè N, Rubin LJ. J Am Coll Cardiol. 2004;43(12, Supplement):S1.
2. Mazzei J.A., Mazzei M.E. Eur Respir Rev 2011; 20: 122, 220–221.
3. Fishman A.P. JACC; 2004; 43; 12; 2S–4S.
4. Fishman AP. Historical Perspective: A Century of Primary (Idiopathic) Pulmonary Hypertension. In: Rubin LJ, Rich S, editors. Primary pulmonary hypertension, 1st ed. New York: Marcel Decker; 1997. pp. 1–17.
5. Meyer J.A. (Ann Thorac Surg; 1990;49:497-499.
6. Dresdale DT, Michtom RJ, Schultz M. Bull NY Acad Med. 1954; 30(3): 195.
7. Wood P. Br Heart J. 1958; 20: 557-570.
8. Kovacs G., Olschewski H. Breathe; 2021; 17: 210076.
9. George MP, Champion HC, Pilewski JM. Lung transplantation for pulmonary hypertension. Pulmonary Circulation. 2011;1(2):182.
10. Pulmonary arterial hypertension. FDA Approved Drugs | CenterWatch. https://med.stanford.edu/wallcenter/patient-resources/fda.html#:~:text=Epoprostenol%20(Flolan),the%20treatment%20of%20pulmonary%20hypertension. Accessed March 18, 2023.
11. Rich, S. Editor. Primary pulmonary hypertension: Executive summary from the World Symposium on primary pulmonary hypertension-1998-Evian-France. http://www.wsphassociation.org/wp-content/uploads/2019/04/Primary-Pulmonary-Hypertension-Evian-1998.pdf Accessed March 18, 2022.
12. Galiè N, Rubin LJ. J Am Coll Cardiol. 2004;43(12, Supplement):S1.
Продолжить чтение
Материал предназначен исключительно для медицинских и фармацевтических работников.
СР-396874, июнь 2023.
ООО "Джонсон & Джонсон", 121614, Москва, ул. Крылатская, д.17, корп. 2.
тел.: +7 (495) 755-83-57, факс: +7 (495) 755-83-58.
ООО "Российское кардиологическое общество". Все права защищены, 2023 год
СР-396874, июнь 2023.
ООО "Джонсон & Джонсон", 121614, Москва, ул. Крылатская, д.17, корп. 2.
тел.: +7 (495) 755-83-57, факс: +7 (495) 755-83-58.
ООО "Российское кардиологическое общество". Все права защищены, 2023 год
