ЛАГ-специфическая терапия и лекарственные  взаимодействия

ЛАГ-специфическая терапия  

и лекарственные  взаимодействия

Современная стратегия лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), подразумевающая применение нескольких лекарственных препаратов одновременно в рамках комбинированной терапии, считается золотым стандартом лечения ЛАГ. Однако нередко пациенты имеют сопутствующую патологию, также требующую медикаментозного лечения, и в этой ситуации увеличивается риск межлекарственного взаимодействия.

Полипрагмазия, характерная для пациентов с ЛАГ (прием диуретиков, антикоагулянтов, сердечных гликозидов, терапия сопутствующих заболеваний и т. д.), многократно увеличивает этот риск.

Врачу, курирующему такого пациента, необходимо обладать исчерпывающими знаниями о потенциально значимых лекарственных взаимодействиях, влияющих на эффективность и безопасность лечения.

Практические инструкции для врача:  алгоритм действий  

1. На этапе подбора терапии:

Проведите полную оценку всех принимаемых пациентом препаратов (рецептурные, безрецептурные, биологически активные добавки (БАДы), фитопрепараты).

Используйте проверенные источники информации о лекарственных веществах (специализированные базы данных: Государственный реестр лекарственных средств (ГРЛС), инструкции к препаратам).

При назначении нового ЛАГ-препарата оцените необходимость коррекции доз сопутствующей терапии (например, варфарина, статинов, клопидогрела и т. д.).

Для пациентов с ИБС: обязательно предупредите пациента о недопустимости совместного приема нитратов и ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа (ИФДЭ-5) или риоцигуата.

2. На этапе мониторинга терапии:

При комбинации антагонистов рецепторов эндотелина (АРЭ), особенно бозентана, с варфарином: контролируйте международное нормализованное отношение (МНО) через 3–5 дней после начала/отмены/изменения дозы АРЭ, а затем еженедельно до стабилизации показателя. Бозентан может снижать уровень варфарина.

При комбинации АРЭ со статинами (симвастатин, аторвастатин): будьте готовы к усилению миотоксичности (боль в мышцах, слабость). Рассмотрите возможность перевода на правастатин или розувастатин (менее зависимые от CYP3A4) или снижения дозы статина.

При комбинации ИФДЭ-5 с ингибиторами CYP3A4: начинайте терапию с минимальных доз ИФДЭ-5 и предупредите пациента о повышенном риске гипотензии и связанных с ней симптомов (головокружение, обморок).

При комбинации любого ЛАГ-препарата с сильными диуретиками или антигипертензивными средствами: усильте контроль артериального давления и симптомов гиповолемии, особенно в начале терапии.

Регулярно оценивайте:

Переносимость: спросите о побочных эффектах.
Артериальное давление и частоту сердечных сокращений (ЧСС).
Функцию печени (особенно на фоне комбинации силденафила  с бозентаном).
Признаки кровотечения (при комбинации с антикоагулянтами).

3. «Красные флаги»: когда бить тревогу?

Следующие ситуации требуют немедленного врачебного вмешательства:

Острое развитие гипотензии (слабость, головокружение, обморок) — немедленно уточнить, не было ли приема нитратов или препаратов ИФДЭ-5 «по требованию» на фоне терапии риоцигуатом или постоянного приема ИФДЭ-5.

Внезапное усиление одышки, отеков, снижение толерантности к нагрузке — заподозрить снижение эффективности ЛАГ-терапии из-за лекарственного взаимодействия.

Появление признаков гепатотоксичности (тошнота, рвота, боль в правом подреберье, желтуха, потемнение мочи) — особенно актуально для комбинаций АРЭ с гепатотоксичными препаратами или при нарушении протокола мониторинга печеночных ферментов.

Резкое повышение МНО и кровоточивость у пациента, получающего варфарин и АРЭ (особенно амбризентан, который может повышать уровень варфарина).

Выраженная миалгия, рабдомиолиз у пациента, принимающего АРЭ и статины.

Заключение

Проинструктируйте пациента о недопустимости самовольного приема новых препаратов без консультации с врачом (включая безрецептурные и фитопрепараты, особенно зверобой).

Объясните пациенту важность сообщения Вам о любых новых назначениях.

Предупредите о симптомах, требующих обращения к врачу: о сильном головокружении, обмороке (признак гипертензии), сильной диарее, тошноте, кровотечении.

Безопасность и эффективность современных методов лечения ЛАГ напрямую зависят от осведомленности врача о лекарственных взаимодействиях.

Проактивный подход, включающий тщательный сбор лекарственного анамнеза, использование специализированных ресурсов, целенаправленный мониторинг и обучение пациента, является залогом успешного долгосрочного ведения таких сложных больных.

При возникновении сомнений в отношении потенциального лекарственного взаимодействия необходима консультация клинического фармаколога.

4. Информирование и обучение пациента:

Таблица 1. Данные о лекарственных взаимодействиях ЛАГ-специфических препаратов согласно инструкциям по их медицинскому применению.

Рассмотрены только ЛАГ-специфические препараты, зарегистрированные в РФ.
Нажмите на значок ,

Препараты

Совместное применение противопоказано / не рекомендуется

Требуется / может быть рассмотрена коррекция дозы одного из  препаратов 

Возможные взаимодействия (на основании фармакокинетики)  

С осторожностью

чтобы узнать больше.

Антагонисты рецепторов эндотелина  

Бозентан

Амбризентан  

Мацитентан  

Силденафил  

Кетоконазол, итраконазол — могут оказывать действие, сходное  с действием ритонавира  

Тадалафил  

Риоцигуат  

Илопрост  

Селексипаг  

ЛАГ — легочная артериальная гипертензия;
ВИЧ — вирус иммунодефицита человека;
ИБС — ишемическая болезнь сердца;
БАД — биологически активные добавки;
ГРЛС — Государственный реестр лекарственных средств;
ИФДЭ-5 — ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа;
АРЭ — антагонисты рецепторов эндотелина;
МНО — международное нормализованное отношение;
ЧСС — частота сердечных сокращений;
ВААРТ — высокоактивная антиретровирусная терапия;
КИ — клинические исследования;
НЛР — нежелательная лекарственная реакция;
AUC — площадь под фармакокинетической кривой «концентрация — время»;
АД — артериальное давление;
ЖКТ — желудочно-кишечный тракт.

Противопоказано:

циклоспорин А

Не следует:

такролимус,
сиролимус

Не рекомендуются:

глибенкламид,
рифампицин,
ингибиторы изофермента CYP2C9 (флуконазол, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир),
невирапин (усиление гепатотоксичности)

Симвастатин: коррекция дозы симвастатина

Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой продырявленный

Гормональные контрацептивные средства — снижение эффективности

Лопинавир + ритонавир или другие ингибиторы протеаз, усиленные ритонавиром

Варфарин

Силденафил

Циклоспорин А (снижение дозы амбризентана до 5 мг 1 раз в сутки) 

Рифампицин

Следует избегать:

рифампицин,
зверобой продырявленный,
карбамазепин,
фенитоин

Итраконазол кетоконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон, ритонавир, саквинавир флуконазол, амиодарон, ципрофлоксацин, циклоспорин, дилтиазем, эритромицин, верапамил, миконазол, пиперин

Противопоказано:

донаторы оксида азота или нитраты в любой форме,
мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (в т. ч. кетоконазол, итраконазол и ритонавир),
стимуляторы растворимой гуанилатциклазы (риоцигуат)

Не рекомендуются:

ритонавир, другие ИФДЭ-5, в т.ч. по показанию эректильной дисфункции

Эритромицин, саквинавир (уменьшение дозы силденафила до 20 мг 2 раза в сутки)

Кларитромицин, телитромицин, нефазодон (уменьшение дозы силденафила до 20 мг 1 раз в сутки)

Противопоказано:

лекарственные формы нитратов,
риоцигуат

Не рекомендуются:

доксазозин,
рифампицин,
кетоконазол,
ритонавир,
другие препараты для лечения эректильной дисфункции

Антигипертензивные препараты

ИФДЭ-5 (силденафил, тадалафил, варденафил)

Нитраты и донаторы оксида азота (например, амилнитрит)

Высокоактивная антиретровирус-ная терапия (ВААРТ),
кетоконазол,
позаконазол,
итраконазол

Ингибиторы тирозинкиназы

Антациды

Фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный

Эрлотиниб, гранисетрон

Курение

Циклоспорин А

Сосудорасширя-ющие и антигипер-тензивные препараты (может потребоваться коррекция их дозы)

Антикоагулянты
Антиагреганты

Теофиллин, пентоксифиллин, дипиридамол, трапидил, ибудиласт

Амринон, эноксимон, милринон, цилостазол, анагрелид

Вазодилататоры из группы нитратов

Мощные ингибиторы изофермента CYP2C8 (например, гемфиброзил)

Клопидогрел, деферазирокс, терифлуномид — частота приема селексипага должна быть сокращена до 1 раза в сутки и восстановлена до 2 раз в сутки в случае отмены сопутствующего препарата

Рифампицин, карбамазепин, фенитоин — может потребоваться коррекция дозы селексипага

Вальпроевая кислота, пробенецид, флуконазол — нельзя исключить потенциальное лекарственное взаимодействие

Доксазозин и другие α-адреноблокаторы

Бозентан (нет данных о необходимости коррекции дозы)

Ингибиторы фосфодиэстеразы-5  

Стимуляторы растворимой гуанилатциклазы  

Аналоги простациклина  

Агонисты рецепторов простациклина  

Одновременное применение препарата бозентана и циклоспорина А (ингибитора кальциневрина) противопоказано. При одновременном приеме этих препаратов минимальная начальная концентрация бозентана в крови повышается в 30 раз по сравнению с применением одного бозентана. Равновесная концентрация бозентана в крови увеличивается в 3–4 раза по сравнению с концентрацией бозентана при монотерапии. Механизмом данного взаимодействия, вероятно, является ингибирование циклоспорином транспортного белка, ответственного за перенос бозентана в гепатоциты. Концентрация циклоспорина А (субстрат изофермента CYP3A4) в крови снижается приблизительно на 50%. Наиболее вероятно, что данное изменение обусловлено индукцией изофермента CYP3A4 бозентаном¹.

Такролимус, сиролимус: одновременное применение с препаратом бозентана в КИ не изучалось, однако предполагается, что концентрация бозентана в крови может увеличиваться по аналогии с одновременным применением с циклоспорином А. При совместном применении с препаратом бозентана концентрация такролимуса и сиролимуса в крови может снижаться. В связи с этим бозентан не следует применять одновременно с такролимусом и сиролимусом. При необходимости одновременного применения этих препаратов обязательно наблюдение за возможным развитием НЛР и контроль концентрации такролимуса и сиролимуса в крови¹.

Глибенкламид: одновременное применение препарата бозентана в дозе 125 мг 2 раза в день в течение 5 дней сопровождалось снижением концентрации глибенкламида в крови на 40% и возможным значительным уменьшением гипогликемического эффекта препарата. Концентрация бозентана в крови также снижалась на 29%. Кроме того, у пациентов, получавших комбинированную терапию, возрастала частота повышения активности «печеночных» трансаминаз. И глибенкламид, и бозентан оказывают ингибирующее воздействие на экспортную помпу солей желчных кислот (BSEP), что может объяснить повышение активности «печеночных» трансаминаз. Данная комбинация не рекомендуется. Нет данных о лекарственном взаимодействии бозентана с другими производными сульфонилмочевины¹.

При одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза в день и рифампицина, который является мощным индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, у 9 здоровых добровольцев в течение 7 дней концентрация бозентана в крови снижалась на 58%, а у отдельных пациентов — на 90%. Как результат, можно ожидать значительного снижения эффективности препарата бозентана при совместном применении с рифампицином. Одновременное применение рифампицина и препарата бозентана не рекомендуется. 

Одновременное применение бозентана с флуконазолом, который ингибирует в основном изофермент CYP2C9 и лишь незначительно изофермент CYP3A4, может сопровождаться выраженным повышением концентрации бозентана в крови. Данная комбинация не рекомендуется. 

По этой же причине не рекомендуется одновременное применение препарата бозентана и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (кетоконазола, итраконазола или ритонавира) и ингибитора изофермента CYP2C9 (вориконазола). 

Учитывая выраженное токсическое действие невирапина на печень, которое может усилить гепатотоксичность бозентана, сочетанное применение этих препаратов не рекомендуется¹.

При одновременном применении препарата бозентана в дозе 125 мг 2 раза в день в течение 5 дней концентрация симвастатина и его активного метаболита бета-гидроксикислоты снижается в крови на 34% и 46% соответственно. Одновременное применение симвастатина не влияет на концентрацию бозентана в крови. Рекомендуется контроль концентрации холестерина в крови и соответствующая коррекция дозы симвастатина¹.

Данных о сочетанном применении бозентана с такими индукторами изофермента CYP3A4, как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и зверобой продырявленный, недостаточно. Тем не менее при их одновременном применении можно ожидать снижения системного воздействия бозентана. Нельзя исключить и значительного снижения эффективности лечения¹.

При одновременном применении в течение 7 дней бозентана в дозе 125 мг 2 раза в день и одной дозы перорального контрацептива, содержащего 1 мг норэтистерона и 35 мкг этинилэстрадиола, отмечалось снижение AUC обоих компонентов (на 14% и 31% соответственно). У отдельных пациенток снижение экспозиции норэтистерона и этинилэстрадиола достигало 56% и 66% соответственно. Таким образом, одна только гормональная контрацепция, независимо от пути введения препарата (внутрь, инъекционно, трансдермально или в виде имплантов), не может считаться надежным контрацептивным средством¹.

При одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза в день и комбинации лопинавир + ритонавир 400 + 100 мг 2 раза в день в течение 9 с половиной дней у здоровых добровольцев минимальная начальная концентрация бозентана в крови была примерно в 48 раз выше по сравнению с концентрацией при применении одного бозентана. На 9-й день концентрация бозентана в крови оказалась в 5 раз выше, чем при приеме только бозентана. Ингибирование ритонавиром изофермента CYP3A4 и белка, отвечающего за транспорт бозентана в гепатоциты, приводит к снижению клиренса бозентана и, вероятно, лежит в основе данного взаимодействия. У пациентов, одновременно принимающих бозентан и лопинавир + ритонавир или другие ингибиторы протеаз, действие которых усиливает ритонавир, необходим контроль переносимости бозентана¹.

Одновременное применение бозентана в дозе 500 мг 2 раза в день в течение 6 дней приводит к снижению концентрации в крови как S-варфарина (субстрат изофермента CYP2C9), так и R-варфарина (субстрат изофермента CYP3A4) — на 29% и 38% соответственно. Опыт одновременного применения препарата бозентана и варфарина у пациентов с ЛАГ не выявил клинически значимых изменений МНО. Кроме того, частота изменений дозы варфарина в ходе исследований в связи с колебаниями МНО или в связи с развитием НЛР не различалась у пациентов, получавших бозентан или плацебо. Не требуется изменения дозы варфарина или других аналогичных антикоагулянтов для приема внутрь при добавлении к терапии препарата бозентана. Тем не менее рекомендуется более частый контроль МНО, особенно в начале применения препарата бозентана и при увеличении его дозы¹.

При одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза в день (равновесное состояние) и силденафила в дозе 80 мг 3 раза в день в течение 6 дней у здоровых добровольцев отмечалось снижение AUC силденафила на 63% и повышение AUC бозентана на 50%. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении¹.

В исследовании с участием здоровых добровольцев изучалось влияние повторных доз циклоспорина А (100–150 мг 2 раза в сутки) на равновесную фармакокинетику амбризентана (5 мг 1 раз в сутки) и влияние повторных доз амбризентана (5 мг 1 раз в сутки) на равновесную фармакокинетику циклоспорина А (100–150 мг 2 раза в сутки). Значения Cmax и AUC(0–t) (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация — время» от времени 0 до определенного промежутка времени сбора данных) для амбризентана увеличивались (на 48% и 121% соответственно) на фоне многократного приема циклоспорина А. На основании этих изменений доза амбризентана должна быть снижена до 5 мг 1 раз в сутки при совместном применении с циклоспорином А. Однако многократный прием амбризентана не имеет клинически значимого влияния на экспозицию циклоспорина А и не требует коррекции дозы циклоспорина А².

Влияние высоких и повторных доз рифампицина (600 мг 1 раз в сутки) на равновесную фармакокинетику амбризентана (10 мг 1 раз в сутки) изучалось у здоровых добровольцев. С приемом начальных доз рифампицина появлялось временное увеличение AUC(0–t) амбризентана (на 87% и 79% после первичного и вторичного приема рифампицина соответственно). Однако к 8-му дню клинически значимого влияния на экспозицию амбризентана при совместном многократном применении с рифампицином не было. Коррекции дозы амбризентана при совместном применении с рифампицином не требуется. Пациенты, получающие терапию амбризентаном, должны находиться под наблюдением после начала лечения рифампицином².

При одновременном применении с мощными индукторами изофермента CYP3А4 может наблюдаться снижение эффективности мацитентана. Следует избегать совместного применения мацитентана с мощными индукторами изофермента CYP3А4 (например, рифампицином, зверобоем продырявленным, карбамазепином, фенитоином)³.

Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении мацитентана с мощными ингибиторами изофермента CYP3А4 (например, итраконазолом, кетоконазолом, вориконазолом, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном, ритонавиром и саквинавиром). 

Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении мацитентана с умеренными двойными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2C9 (например, флуконазолом и амиодароном) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). 

Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении мацитентана с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, ципрофлоксацином, циклоспорином, дилтиаземом, эритромицином, верапамилом) и умеренными ингибиторами изофермента CYP2C9 (например, миконазолом, пиперином)³.

Противопоказано совместное применение силденафила с донаторами оксида азота или нитратами в любой форме, совместное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т. ч. кетоконазолом, итраконазолом и ритонавиром); совместное применение ингибиторов ФДЭ-5, включая силденафил, с гипотензивными средствами — стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат, так как это может приводить к симптоматической артериальной гипотензии⁴.

Одновременное применение силденафила с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром) не рекомендуется. Однако в случае необходимости такого сочетания дозу силденафила следует уменьшить до 20 мг 2 раза в сутки у пациентов, которые уже получают такие ингибиторы изофермента CYP3A4, как эритромицин и саквинавир. При необходимости одновременного применения с более мощными индукторами изофермента CYP3A4, такими как кларитромицин, телитромицин и нефазодон, дозу силденафила следует уменьшить до 20 мг 1 раз в сутки⁴.

При одновременном назначении α-адреноблокатора доксазозина (4 мг и 8 мг) и силденафила (25 мг, 50 мг и 100 мг) пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы дополнительное снижение систолического/диастолического АД в положении лежа составило 7/7, 9/5 и 8/4 мм рт. ст., а в положении стоя — 6/6, 11/4 и 4/5 мм рт. ст. соответственно. При назначении силденафила пациентам, получающим доксазозин, отмечены редкие случаи развития ортостатической гипотензии, сопровождавшейся головокружением, но не обмороком. 

Применение силденафила у пациентов, принимающих α-адреноблокаторы, может привести к клинически значимой артериальной гипотензии у пациентов с лабильностью АД⁴.

В клинических исследованиях было установлено, что тадалафил усиливает антигипертензивное действие органических нитратов. Предполагается, что это происходит в результате комбинированного воздействия нитратов и тадалафила на метаболический путь оксида азота/цГМФ. Совместное применение тадалафила и лекарственных форм нитратов противопоказано. 
Сопутствующее применение ингибиторов ФДЭ-5, включая тадалафил, со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат, противопоказано, поскольку может вызывать симптоматическую гипотензию⁵.

Совместное применение доксазозина (4 мг и 8 мг в сутки) и тадалафила (5 мг в сутки  и 20 мг в виде разовой дозы) значительно усиливает гипотензивный эффект этого альфа-блокатора. Антигипертензивное действие длится не менее двенадцати часов и может проявиться симптомами сниженного давления, включая обморок. Совместное назначение тадалафила с доксазозином не рекомендуется.
 
Назначение тадалафила не рекомендуется пациентам, постоянно принимающим мощные индукторы CYP3A4, такие как рифампицин. Для пациентов, принимающих одновременно мощные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол или ритонавир, применение тадалафила не рекомендуется. 

Безопасность и эффективность комбинаций тадалафила и других ингибиторов ФДЭ-5 или других средств для лечения эректильной дисфункции не изучались. Пациентов следует информировать, что прием тадалафила в сочетании с этими препаратами нежелателен .

В клинических исследованиях изучалось потенцирующее воздействие тадалафила (10 мг и 20 мг) при совместном приеме с различными антигипертензивными средствами. Действие антигипертензивных препаратов оценивалось как при монотерапии, так и в составе комбинированной терапии. У пациентов, принимавших несколько антигипертензивных препаратов, при неконтролируемом течении артериальной гипертензии отмечалось более значимое снижение артериального давления по сравнению с пациентами с хорошим уровнем контроля. Во втором случае снижение было минимальным и соответствовало показателям здоровых добровольцев. У пациентов, получающих сопутствующие антигипертензивные препараты, тадалафил в дозе 20 мг может потенцировать снижение артериального давления, которое (за исключением доксазозина) в большинстве ситуаций не имеет клинического значения⁵.

Одновременный прием риоцигуата и ингибиторов ФДЭ-5 (таких как силденафил, тадалафил, варденафил) противопоказан. Одновременное применение силденафила и риоцигуата приводило к более высокой частоте отмены терапии, преимущественно вследствие артериальной гипотензии. При переводе пациентов с терапии иФДЭ-5 на риоцигуат и наоборот необходимо выдерживать временные интервалы согласно инструкции. 

В клиническом исследовании при применении наибольшей дозы риоцигуата (2,5 мг 3 раза в сутки) наблюдалось усиление гипотензивного эффекта нитроглицерина (0,4 мг) при сублингвальном применении через 4 и 8 часов. Таким образом, одновременное применение риоцигуата и нитратов или донаторов оксида азота (таких как амилнитрит) в любой лекарственной форме противопоказано⁶.

In vitro абакавир, рилпивирин, эфавиренз, ритонавир, кобицистат и элвитегравир ингибировали изофермент CYP1A1 и метаболизм риоцигуата, при этом абакавир был самым мощным ингибитором, а активность ингибиторов убывала в указанном порядке. Кобицистат, ритонавир, атазанавир и дарунавир дополнительно классифицируются как ингибиторы изоферментов CYP3A. Влияние ВААРТ (включая различные комбинации абакавира, атазанавира, кобицистата, дарунавира, долутегравира, эфавиренза, элвитегравира, эмтрицитабина, ламивудина, рилпивирина, ритонавира и тенофовира) на экспозицию риоцигуата было изучено в специальном исследовании у ВИЧ-инфицированных пациентов. Сопутствующее применение комбинированной ВААРТ приводило к увеличению средних значений AUC риоцигуата приблизительно до 160% и увеличению средней Cmax приблизительно на 30%. 

При решении о начале терапии риоцигуатом у пациентов, получающих стабильные дозы мощных ингибиторов множественных метаболических путей с участием изоферментов цитохрома и P-gp/BCRP, таких как азоловые противомикробные препараты (например, кетоконазол, позаконазол, итраконазол) или ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир), следует рассмотреть начальную дозу 0,5 мг 3 раза в сутки, чтобы снизить риск развития гипотонии. Следует рассмотреть возможность применения сниженной начальной дозы риоцигуата у пациентов, получающих стабильные дозы ВААРТ. Пациент должен находиться под наблюдением в целях выявления признаков и симптомов гипотонии при инициации лечения и в дальнейшем⁶.

Препараты класса ингибиторов тирозинкиназы являются мощными ингибиторами изофермента CYP1A1, при этом эрлотиниб и гефитиниб проявляли наибольшую ингибиторную активность in vitro. Таким образом, одновременное применение риоцигуата с препаратами, являющимися ингибиторами изофермента CYP1A1, может приводить к увеличению концентрации риоцигуата, особенно у курящих пациентов. Следовательно, мощные ингибиторы изофермента CYP1A1 следует применять с осторожностью⁶.

Одновременное применение препаратов, повышающих рН желудочно-кишечного тракта, может привести к более низкой биодоступности при приеме внутрь, поскольку растворимость риоцигуата снижается при нейтральной рН по сравнению с кислой средой. Антациды необходимо принимать по меньшей мере через час после приема риоцигуата, поскольку одновременное применение антацидов на основе алюминия гидроксида и/или магния гидроксида снижает среднюю AUC риоцигуата на 34%, а среднюю Cmax — на 56%⁶.

Одновременное применение риоцигуата и мощных индукторов изофермента CYP3A4 (например, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала или препаратов, содержащих зверобой продырявленный) может привести к снижению концентрации риоцигуата в плазме крови⁶.

Нельзя исключить клинически значимые лекарственные взаимодействия риоцигуата с одновременно принимаемыми препаратами, которые в значительной мере выводятся путем метаболизма, опосредованного изоферментом CYP1A1, такими как эрлотиниб или гранисетрон⁶.

У курящих пациентов наблюдается снижение воздействия риоцигуата на 50–60%⁶.

Совместное применение с циклоспорином А может увеличить экспозицию риоцигуата. Эти препараты следует применять с осторожностью. Следует контролировать артериальное давление и рассмотреть возможность снижения дозы риоцигуата⁶.

Илопрост может усиливать антигипертензивный эффект вазодилататоров и антигипертензивных препаратов. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении илопроста с сосудорасширяющими и антигипертензивными препаратами, т. к. может потребоваться коррекция их дозы⁷.

Поскольку илопрост подавляет функцию тромбоцитов, его применение совместно с антикоагулянтами (такими как гепарин, антикоагулянты из группы производных кумарина) или другими антиагрегантами (такими как ацетилсалициловая кислота, нестероидные противовоспалительные препараты, неселективные ингибиторы фосфодиэстеразы [такие как теофиллин, пентоксифиллин, дипиридамол, трапидил или ибудиласт], селективные ингибиторы фосфодиэстеразы-3 [ФДЭ-3] [такие как амринон, эноксимон, милринон, цилостазол, анагрелид] и вазодилататоры из группы нитратов) может усиливать илопрост-индуцированное ингибирование тромбоцитов и таким образом повышать риск кровотечения. Пациенты, получающие антикоагулянтную терапию или прочие ингибиторы агрегации тромбоцитов в соответствии с принятой медицинской практикой, должны находиться под постоянным наблюдением⁷.

Сопутствующее применение гемфиброзила (мощного ингибитора изофермента CYP2C8) в дозе 600 мг 2 раза в день увеличивает AUC селексипага примерно в два раза, в то время как AUC активного метаболита, оказывающего основной фармакологический эффект, увеличивается примерно в 11 раз. Совместное применение селексипага с мощными ингибиторами изофермента CYP2C8 (например, гемфиброзилом) противопоказано⁸.

Сопутствующее применение селексипага с клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг или поддерживающая доза 75 мг в день), умеренным ингибитором изофермента CYP2C8, не оказывает влияния на степень воздействия селексипага, однако повышает степень воздействия его активного метаболита примерно в 2,2 и 2,7 раза после приема нагрузочной и поддерживающей дозы соответственно. Частота приема селексипага должна быть сокращена до 1 раза в день в случае совместного применения с умеренными ингибиторами изофермента CYP2C8 (например, клопидогрелом, деферазироксом, терифлуномидом). Частота приема селексипага должна быть восстановлена до 2 раз в день в случае отмены приема умеренного ингибитора изофермента CYP2C8⁸.

Сопутствующее применение рифампицина, индуктора изофермента CYP2C8 (и ферментов группы УДФ-глюкуронозилтрансферазы [UGT]), в дозе 600 мкг 1 раз в день не оказывает влияния на AUC селексипага, однако приводит к снижению AUC его активного метаболита в 2 раза. Может потребоваться корректировка дозы селексипага в случае совместного применения с индукторами изофермента CYP2C8 (например, рифампицином, карбамазепином, фенитоином)⁸.

Влияние мощных ингибиторов изоферментов UGT1A3 и UGT2B7 (вальпроевой кислоты, пробенецида, флуконазола) на AUC селексипага и его активного метаболита не изучалось. Следует соблюдать осторожность при совместном применении данных лекарственных препаратов с селексипагом, так как нельзя исключить потенциальное фармакологическое взаимодействие⁸.

При одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза в день и рифампицина, который является мощным индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, у 9 здоровых добровольцев в течение 7 дней концентрация бозентана в крови снижалась на 58%, а у отдельных пациентов — на 90%. Как результат, можно ожидать значительного снижения эффективности препарата бозентана при совместном применении с рифампицином. Одновременное применение рифампицина и препарата бозентана не рекомендуется.
Одновременное применение бозентана с флуконазолом, который ингибирует в основном изофермент CYP2C9 и лишь незначительно изофермент CYP3A4, может сопровождаться выраженным повышением концентрации бозентана в крови. Данная комбинация не рекомендуется.
По этой же причине не рекомендуется одновременное применение препарата бозентана и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (кетоконазола, итраконазола или ритонавира) и ингибитора изофермента CYP2C9 (вориконазола).

Бозентан¹

Влияние высоких и повторных доз рифампицина (600 мг 1 раз в сутки) на равновесную фармакокинетику амбризентана (10 мг 1 раз в сутки) изучалось у здоровых добровольцев. С приемом начальных доз рифампицина появлялось временное увеличение AUC(0–t) амбризентана (на 87% и 79% после первичного и вторичного приема рифампицина соответственно). Однако к 8-му дню клинически значимого влияния на экспозицию амбризентана при совместном многократном применении с рифампицином не было. Коррекции дозы амбризентана при совместном применении с рифампицином не требуется. Пациенты, получающие терапию амбризентаном, должны находиться под наблюдением после начала лечения рифампицином².

Амбризентан

При одновременном применении с мощными индукторами изофермента CYP3А4 может наблюдаться снижение эффективности мацитентана. Следует избегать совместного применения мацитентана с мощными индукторами изофермента CYP3А4 (например, рифампицином, зверобоем продырявленным, карбамазепином, фенитоином)³.
Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении мацитентана с мощными ингибиторами изофермента CYP3А4 (например, итраконазолом, кетоконазолом, вориконазолом, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном, ритонавиром и саквинавиром).
Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении мацитентана с умеренными двойными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2C9 (например, флуконазолом и амиодароном) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении мацитентана с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, ципрофлоксацином, циклоспорином, дилтиаземом, эритромицином, верапамилом) и умеренными ингибиторами изофермента CYP2C9 (например, миконазолом, пиперином)³.

Мацитентан

Противопоказано совместное применение силденафила с донаторами оксида азота или нитратами в любой форме, совместное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т. ч. с кетоконазолом, итраконазолом и ритонавиром); совместное применение ингибиторов ФДЭ-5, включая силденафил, с гипотензивными средствами — стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат, так как это может приводить к симптоматической артериальной гипотензии⁴.
Одновременное применение силденафила с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром) не рекомендуется. Однако в случае необходимости такого сочетания дозу силденафила следует уменьшить до 20 мг 2 раза в сутки у пациентов, которые уже получают такие ингибиторы изофермента CYP3A4, как эритромицин и саквинавир. При необходимости одновременного применения с более мощными индукторами изофермента CYP3A4, такими как кларитромицин, телитромицин и нефазодон, дозу силденафила следует уменьшить до 20 мг 1 в сутки⁴.

Силденафил

Назначение тадалафила не рекомендуется пациентам, постоянно принимающим мощные индукторы CYP3A4, такие как рифампицин. Для пациентов, принимающих одновременно мощные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол или ритонавир, применение тадалафила не рекомендуется⁵.

Тадалафил

При решении о начале терапии риоцигуатом у пациентов, получающих стабильные дозы мощных ингибиторов множественных метаболических путей с участием изоферментов цитохрома и P-gp/BCRP, таких как азоловые противомикробные препараты (например, кетоконазол, позаконазол, итраконазол) или ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир), следует рассмотреть начальную дозу 0,5 мг 3 раза в сутки, чтобы снизить риск развития гипотонии. Следует рассмотреть возможность применения сниженной начальной дозы риоцигуата у пациентов, получающих стабильные дозы ВААРТ. Пациент должен находиться под наблюдением в целях выявления признаков и симптомов гипотонии при инициации лечения и в дальнейшем⁶.

Риоцигуат

Сопутствующее применение рифампицина, индуктора изофермента CYP2C8 (и ферментов группы УДФ-глюкуронозилтрансферазы [UGT]), в дозе 600 мкг 1 раз в день не оказывает влияния на AUC селексипага, однако приводит к снижению AUC его активного метаболита в 2 раза. Может потребоваться корректировка дозы селексипага в случае совместного применения с индукторами изофермента CYP2C8 (например, рифампицином, карбамазепином, фенитоином)⁸.
Влияние мощных ингибиторов изоферментов UGT1A3 и UGT2B7 (вальпроевой кислоты, пробенецида, флуконазола) на AUC селексипага и его активного метаболита не изучалось. Следует соблюдать осторожность при совместном применении данных лекарственных препаратов с селексипагом, так как нельзя исключить потенциальное фармакологическое взаимодействие⁸.

Селексипаг

Не рекомендуется одновременное применение препарата бозентана и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (кетоконазола, итраконазола или ритонавира) и ингибитора изофермента CYP2C9 (вориконазола)¹.
Учитывая выраженное токсическое действие невирапина на печень, которое может усилить гепатотоксичность бозентана, сочетанное применение этих препаратов не рекомендуется¹.
При одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза в день и комбинации лопинавир + ритонавир 400 + 100 мг 2 раза в день в течение 9 с половиной дней у здоровых добровольцев минимальная начальная концентрация бозентана в крови была примерно в 48 раз выше по сравнению с концентрацией при применении одного бозентана. На 9-й день концентрация бозентана в крови оказалась в 5 раз выше, чем при приеме только бозентана. Ингибирование ритонавиром изофермента CYP3A4 и белка, отвечающего за транспорт бозентана в гепатоциты, приводит к снижению клиренса бозентана и, вероятно, лежит в основе данного взаимодействия. У пациентов, одновременно принимающих бозентан и лопинавир+ритонавир или другие ингибиторы протеаз, действие которых усиливает ритонавир, необходим контроль переносимости бозентана¹.

Бозентан

Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении мацитентана с мощными ингибиторами изофермента CYP3А4 (например, итраконазолом, кетоконазолом, вориконазолом, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном, ритонавиром и саквинавиром)³.

Мацитентан

Противопоказано совместное применение силденафила с донаторами оксида азота или нитратами в любой форме, совместное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т. ч. кетоконазолом, итраконазолом и ритонавиром); совместное применение ингибиторов ФДЭ-5, включая силденафил, с гипотензивными средствами — стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат, так как это может приводить к симптоматической артериальной гипотензии⁴.
Одновременное применение силденафила с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром) не рекомендуется. Однако в случае необходимости такого сочетания дозу силденафила следует уменьшить до 20 мг 2 раза в сутки у пациентов, которые уже получают такие ингибиторы изофермента CYP3A4, как эритромицин и саквинавир. При необходимости одновременного применения с более мощными индукторами изофермента CYP3A4, такими как кларитромицин, телитромицин и нефазодон, дозу силденафила следует уменьшить до 20 мг 1 в сутки⁴.

Силденафил

Для пациентов, принимающих одновременно мощные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол или ритонавир, применение тадалафила не рекомендуется⁵.

Тадалафил

In vitro абакавир, рилпивирин, эфавиренз, ритонавир, кобицистат и элвитегравир ингибировали изофермент CYP1A1 и метаболизм риоцигуата, при этом абакавир был самым мощным ингибитором, а активность ингибиторов убывала в указанном порядке. Кобицистат, ритонавир, атазанавир и дарунавир дополнительно классифицируются как ингибиторы изоферментов CYP3A. Влияние ВААРТ (включая различные комбинации абакавира, атазанавира, кобицистата, дарунавира, долутегравира, эфавиренза, элвитегравира, эмтрицитабина, ламивудина, рилпивирина, ритонавира и тенофовира) на экспозицию риоцигуата было изучено в специальном исследовании у ВИЧ-инфицированных пациентов. Сопутствующее применение комбинированной ВААРТ приводило к увеличению средних значений AUC риоцигуата приблизительно до 160% и увеличению средней Cmax приблизительно на 30%.
При решении о начале терапии риоцигуатом у пациентов, получающих стабильные дозы мощных ингибиторов множественных метаболических путей с участием изоферментов цитохрома и P-gp/BCRP, таких как азоловые противомикробные препараты (например, кетоконазол, позаконазол, итраконазол) или ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир), следует рассмотреть начальную дозу 0,5 мг 3 раза в сутки, чтобы снизить риск развития гипотонии. Следует рассмотреть возможность применения сниженной начальной дозы риоцигуата у пациентов, получающих стабильные дозы ВААРТ. Пациент должен находиться под наблюдением в целях выявления признаков и симптомов гипотонии при инициации лечения и в дальнейшем⁶.

Риоцигуат

При одновременном применении препарата бозентана в дозе 125 мг 2 раза в день в течение 5 дней концентрация симвастатина и его активного метаболита бета-гидроксикислоты снижается в крови на 34% и 46% соответственно. Одновременное применение симвастатина не влияет на концентрацию бозентана в крови. Рекомендуется контроль концентрации холестерина в крови и соответствующая коррекция дозы симвастатина¹.

Бозентан

В клинических исследованиях было установлено, что тадалафил усиливает антигипертензивное действие органических нитратов. Предполагается, что это происходит в результате комбинированного воздействия нитратов и тадалафила на метаболический путь оксида азота/цГМФ. Совместное применение тадалафила и лекарственных форм нитратов противопоказано⁵.

Тадалафил

В клиническом исследовании при применении наибольшей дозы риоцигуата (2,5 мг 3 раза в сутки) наблюдалось усиление гипотензивного эффекта нитроглицерина (0,4 мг) при сублингвальном применении через 4 и 8 часов. Таким образом, одновременное применение риоцигуата и нитратов или донаторов оксида азота (таких как амилнитрит) в любой лекарственной форме противопоказано⁶.

Риоцигуат

Сопутствующее применение селексипага с клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг или поддерживающая доза 75 мг в день), умеренным ингибитором изофермента CYP2C8, не оказывает влияния на степень воздействия селексипага, однако повышает степень воздействия его активного метаболита примерно в 2,2 и 2,7 раза после приема нагрузочной и поддерживающей дозы соответственно. Частота приема селексипага должна быть сокращена до 1 раза в день в случае совместного применения с умеренными ингибиторами изофермента CYP2C8 (например, клопидогрелом, деферазироксом, терифлуномидом). Частота приема селексипага должна быть восстановлена до 2 раз в день в случае отмены приема умеренного ингибитора изофермента CYP2C8⁸.

Селексипаг

При одновременном применении в течение 7 дней бозентана в дозе 125 мг 2 раза в день и одной дозы перорального контрацептива, содержащего 1 мг норэтистерона и 35 мкг этинилэстрадиола, отмечалось снижение AUC обоих компонентов (на 14% и 31% соответственно). У отдельных пациенток снижение экспозиции норэтистерона и этинилэстрадиола достигало 56% и 66% соответственно. Таким образом, одна только гормональная контрацепция, независимо от пути введения препарата (внутрь, инъекционно, трансдермально или в виде имплантов), не может считаться надежным контрацептивным средством¹.

Бозентан

ЛИТЕРАТУРА

Список литературы

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Траклир® ДТ, ЛП-№(010584)-(РГ-RU) от 17.06.2025. Электронный ресурс: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=ca1c8983-5717-4f64-a026-29820b278d05. Дата последнего доступа: 27.10.2025.

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Волибрис, ЛП-№(005780)-(РГ-RU) от 14.06.24. Электронный ресурс: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=a8cfa4c1-1341-4ac7-9d5a-9852a775aa53. Дата последнего доступа: 27.10.2025.

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Опсамит®, ЛП-№(005056)-(РГ-RU) от 11.11.2024. Электронный ресурс: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=076eb391-1dd7-4c2e-8e48-14299c3ca118. Дата последнего доступа: 27.10.2025.

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Ревацио®, ЛП-№(000898)-(РГ-RU) от 16.12.2024. Электронный ресурс: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=8a6c6ea1-5b44-4882-8dfe-1a372f938dea. Дата последнего доступа: 27.10.2025.

Общая характеристика лекарственного препарата Тадакардил Канон, ЛП-№(002922)-(РГ-RU) от 27.01.2025 (листок-вкладыш: информация для пациента). Электронный ресурс: https://www.canonpharma.ru/upload/iblock/adc/sihdhw2yfsri6nwofl202o8h6q8mcs7b.pdf. Дата последнего доступа: 27.10.2025.

Общая характеристика лекарственного препарата Адемпас®, ЛП-№(000764)-(РГ-RU) от 13.07.2023. Электронный ресурс: https://pharma.bayer.ru/assets/files/Adempas.pdf. Дата последнего доступа: 27.10.2025.

Общая характеристика лекарственного препарата Вентавис, ЛП-№(008531)-(РГ-RU) от 21.01.2025. Электронный ресурс: https://pharma.bayer.ru/assets/files/Ventavis.pdf. Дата последнего доступа: 27.10.2025.

Общая характеристика лекарственного препарата Апбрави, ЛП-№(006419)-(РГ-RU) от 20.08.2025. Электронный ресурс: https://static.innovativemedicine.jnj.com/a5/81/fe6c1018400b9207c6ae52916fd6/апбрави-охлп-20-08-2025.pdf. Дата последнего доступа: 27.10.2025.

Продолжить чтение

Что такое
ЛАГ?

История

изучения ЛАГ

Эпидемиология

Скоро на сайте

Материал предназначен исключительно для медицинских и фармацевтических работников.

СР-528934, декабрь 2025.

ООО "Джонсон & Джонсон", 121614, Москва, ул. Крылатская, д.17, корп. 2.
тел.: +7 (495) 755-83-57, факс: +7 (495) 755-83-58.